Obsah článku
Deficit alfa-1 antitrypsinu (A1AD) je dědičné onemocnění charakterizované nízkými hladinami proteinu nazývaného alfa-1 antitrypsin (A1AT), který se nachází v krvi. Tento nedostatek může jednotlivce predisponovat k několika nemocem a nejčastěji se projevuje jako chronické obstrukční plicní onemocnění (včetně bronchiektázie, kdy jsou vaše dýchací cesty – průdušky, které spojují průdušnici s níže uloženými oblastmi plic – širší, než je obvyklé) a onemocnění jater (zejména cirhóza a hepatom), nebo vzácněji jako stav kůže zvaný panniculitida (to je souhrnné označení pro zánětlivé i nezánětlivé degenerativní změny podkožního vaziva a podkožního tuku).
A1AD je také častější mezi jedinci s Wegenerovou granulomatózou, nyní nazývanou Granulomatóza s polyangiitidou. Nedostatek proteinu A1AT umožňuje látkám, které štěpí proteiny (tzv. proteolytické enzymy), napadat různé tkáně těla. Útok má za následek destruktivní změny v plicích (emfyzém) a může také ovlivnit játra a kůži. Antitrypsin alfa-1 je obvykle uvolňován v rámci bílých krvinek (nazývaných neutrofily nebo polymorfonukleární leukocyty) v reakci na infekci nebo zánět. Nedostatek alfa-1 antitrypsinu má za následek nevyvážený rychlý rozklad proteinů (proteázová aktivita), zejména v podpůrných elastických strukturách plic. V průběhu let tato destrukce vede k progresivnímu emfyzému a je urychlována kouřením, některými profesními expozicemi a pravděpodobně jinými genetickými modifikátory tohoto rizika, které zůstávají neúplně pochopeny.
Pokud trpíte nedostatkem A1AT, nemusíte mít příznaky, dokud nebudete mít 20 nebo 30 let. Když začnou, můžete mít problémy s dechem, jako sípání, když dýcháte, stejně jako někdo, kdo má astma.
Deficit alfa-1-antitrypsinu (A1AD) a příznaky
Příznaky bývají tyto:
Plicní onemocnění
Plicní onemocnění spojené s nedostatkem alfa-1 antitrypsinu je charakterizováno progresivními degenerativními a destruktivními změnami v plicích (emfyzém). Emfyzém je chronické, obvykle pomalu progresivní onemocnění, které nejčastěji způsobuje dušnost. Mezi další příznaky patří chronický kašel, tvorba hlenu a sípání. Mohou se také vyskytnout časté respirační infekce. Závažné změny, které se vyskytují v plicích a dalších orgánech těla, se mohou rozvinout do doby, kdy člověk dosáhne věku 40 – 50 let (ale mohou se objevit i později v životě). U některých jedinců se závažným nedostatkem A1AT se nikdy nevyvíjí emfyzém a mají normální život, zejména pokud nikdy nekouří. Jednotlivci postihnutí A1AD často zažívají dlouhé diagnostické zpoždění a musí podstoupit návštěvy u mnoha různých lékařů, než je diagnóza správně určena.
Plicní funkční testy mohou odhalit snížení průtoku vzduchu, hyperinflaci, nízkou difúzní kapacitu a CT vyšetření hrudníku může ukázat ztrátu plicní tkáně, která nemusí být zjevná na výsledcích dechových testů. Může se také objevit neobvyklá hladina kyslíku v arteriální krvi (arteriální hypoxémie), s nebo bez retence oxidu uhličitého, zejména pokud je to pokročilá plicní nemoc.
Onemocnění jater
Onemocnění jater způsobené A1AD se může objevit během dětství, dospívání nebo pouze během dospělosti. Mezi příznaky v dětství patří žlutý vzhled kůže (žloutenka), mírně zvýšené jaterní enzymy a příznaky cholestázy (např. žloutenka, tmavá moč, bledá stolice a svědění). Mezi další příznaky mohou patřit zvětšená játra, krvácení, abnormální hromadění tekutin v břišní dutině (ascites), potíže s jídlem a špatný růst. Děti a dospívající s touto poruchou mohou mít příznaky mírně zvýšených jaterních enzymů, těžké jaterní dysfunkce, portální hypertenze a / nebo závažné jaterní dysfunkce. Mohou být také snadno unavení nebo mohou mít sníženou chuť k jídlu, otoky nohou nebo břicha a / nebo zvětšení jater (hepatomegalie). Zjištěná jaterní onemocnění spojených s A1AD jsou u dospělých některá z následujících: chronická aktivní hepatitida, cirhóza, portální hypertenze a hepatocelulární karcinom.
Dalšími komplikacemi, které se mohou vyskytnout, jsou zvýšení tlaku v krevních cévách v játrech (portální hypertenze), které může způsobit krvácení z jícnu nebo žaludku, snadnou tvorbu modřin, hromadění tekutin v hrudi, abnormálně zvětšené cévy v žaludku nebo jícnu a / nebo obecně zvýšené riziko krvácení. Laboratorní testy jaterních funkcí mohou mít abnormální výsledky a hodnocení pacientů s onemocněním jater stále více závisí na zobrazovacích metodách (tj. jaterním ultrazvuku atd.).
Chronické degenerativní změny v játrech (zjizvení nebo cirhóza) se nakonec vyvinou až u 30-40% jedinců se závažným deficitem A1AT, zejména u jedinců, kteří uniknou souvisejícímu emfyzému. Protože se mechanismus onemocnění jater (tj. akumulace nevylučovaného proteinu v jaterních buňkách) liší od mechanismu emfyzému (tj. proteolytického poškození plicních podpůrných tkání), může se jaterní onemocnění vyskytovat odděleně od emfyzému (i když obě u některých jedinců).
Sponzorováno
Panikulitida
Dermatologický projev A1AD je vzácnou formou kožního onemocnění zvaného panikulitida. Zdá se, že panikulitida postihuje stejně muže i ženy, vyskytuje se v jakémkoli věku a může se vyskytnout u jedinců s různými genotypy A1AT, které nejsou omezeny na osoby spojené se závažným nedostatkem A1AT.
Zdá se, že se panikulitida vyvíjí pouze u několika pacientů s A1AD (přibližně u 1 z tisíce jedinců s nejčastější formou závažné nedostatečnosti). Patogeneze panikulitidy a důvod, proč k ní dochází tak zřídka, není znám, ačkoli pozorované příznivé účinky zvyšování sérových hladin A1AD pomocí infuze, čištěného proteinu A1AD naznačují, že panikulitida může být na základě neoprolizované proteolytické aktivity v kůži.
Kožní léze panikulitidy spojené s A1AD začínají jako měkké, červené a zanícené (erytematózní) a vyskytují se pod kůží (subkutánně), často s nepravidelným ohraničením. Panikulitida často široce postihuje trup nebo končetiny a je charakterizována doprovodnými systémovými příznaky, včetně horečky.
Příčiny
A1AT je způsoben mutacemi v genu SERPINA1, který je zodpovědný za produkci alfa-1 antitrypsinového proteinu. Normálně je tento protein produkován v játrech a uvolňován v krvi a chrání tělo před enzymem neutrofilní elastázy. Zdá se také, že A1AT má protizánětlivé účinky nezávislé na jeho anti-neutrofilní elastázové aktivitě. Mutace v genu SERPINA1 vedou k produkci abnormálního proteinu, který se zachytí v játrech, což vede k nízkým hladinám A1AT v séru, které mohou predisponovat k rozkladu plic neutrofilní elastázou a jinými proteolytickými enzymy (enzymy, které štěpí proteiny). Kromě toho se může abnormální protein A1AT akumulovat v játrech a způsobit jizvové poškození.
K dnešnímu dni bylo identifikováno více než 150 různých mutací v genu SERPINA1, s nejčastěji označovanými jako S a Z, zatímco normální verze (alela) genu je označena jako M. S alela způsobuje, že sérové hladiny A1AT jsou mírně nízké a alela Z je spojena s velmi nízkými hladinami A1AT v séru (~ 10-15% normálu). Jiné vzácné varianty, nazývané null, jsou spojeny s úplnou nepřítomností A1AT v krevním řečišti, protože se nevytváří žádný protein.
A1AT je zděděn jako autozomálně kodominantní genetický stav. Obecně platí, že v jednotném stavu, kdy jedinec zdědí dvě kopie abnormálně deficitního genu pro stejnou vlastnost, jednu od každého z rodičů, je riziko onemocnění vyšší, než když je zděděna pouze jedna abnormální alela. Lidé, kteří mají dvě kopie alely Z (ZZ), mají závažný nedostatek A1AT a jsou vystaveni vysokému riziku rozvoje emfyzému.
Léčba deficitu alfa-1-antitrypsinu (A1AD)
Léčba emfyzému spojeného s A1AD zahrnuje standardní léky používané při léčbě pacientů s emfyzémem všech příčin (jako jsou inhalační bronchodilatancia, inhalační steroidy, anticholinergika, kyslíková terapie a podávání antibiotik nebo inhibitorů fosfodiesterázy 5 pro časté respirační infekce) a také (ve specifických podskupinách) specifická léčba A1AT zvaná augmentační terapie. Cvičební programy (plicní rehabilitace) a dobrá výživa mohou pomoci zvýšit celkovou kvalitu každodenního života. Je velmi důležité, aby se lidé s emfyzémem vyhýbali kouření, zaměstnání, které vystavuje pacienta dráždivým účinkům na plíce a použití aerosolových sprejů bez lékařského předpisu. Doporučuje se také předcházet možné infekci očkováním.
Specifická léčba A1AD (u jedinců s prokázaným emfyzémem) může také zahrnovat použití augmentační léčba, což je pravidelná (obvykle jednou týdně), dlouhodobá infuze do žil u deficientních jedinců vyčištěného, sdruženého A1AT z lidské plazmy. V současné době bylo schváleno šest léčiv pro augmentační terapii: Prolastin, Aralast, Aralast NP, Zemaira, Prolastin-C a Glassia, z nichž poslední čtyři jsou v současné době k dispozici. Nejlepší dostupné důkazy naznačují, že augmentační terapie může pomoci zpomalit progresi poškození plic v důsledku A1AD.
U některých vybraných pacientů může být vhodný chirurgický zákrok s redukcí objemu plic (LVRS) nebo chirurgické odstranění velkých konfluentních oblastí emfyzému. Ale LVRS zřídka doporučován pro pacienty s A1AD.
Transplantace plic, jednoduchá a dvojitá, byla úspěšně provedena u mnoha pacientů s A1AD. Tato možnost léčby se provádí pouze u pacientů s těžkým plicním onemocněním v konečném stádiu, kteří by jinak byli kvalifikováni jako kandidáti na takovou operaci.
Pro onemocnění jater spojená s A1AD není k dispozici žádná specifická terapie, ačkoli studie na zvířatech prokázaly slib pro několik léků, které mohou zvýšit schopnost jater rozkládat nesekretovaný A1AT (např. Rapamycin a karbamazepin). V současné době je management zaměřen na potlačování symptomů. Transplantaci jater lze doporučit u osob s konečným onemocněním jater. Transplantace jater u jedince s A1AD by měla korigovat abnormality jater a obnovit hladinu A1AT v krvi na normální. Transplantace zároveň přináší určité riziko související se samotným postupem a potlačenou imunitou vůči lékům užívaným k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu.
Genetické poradenství se obecně doporučuje pacientům a jejich rodinám.
Sponzorováno
Slibné vyhlídky má u tohoto onemocnění i genová terapie (intramuskulární nebo intrapleurální injekce viru nesoucího normální lidský gen A1AT), podávání augmentační terapie inhalací, podávání látek, které zastavují produkci mutantního proteinu A1AT v játrech.
Autor článku
Líbil se vám náš článek? Sdílejte ho, uděláte nám radost
Štítky: Genetická onemocnění
Přečtěte si také naše další články